Enerjinin izinde bir yolculuk

Enerjim yok deriz, çabuk yoruluyorum deriz, hep yorgunum, keyfim yok deriz, bu yaşta normal deriz.. bu cümlelerin hepsi aslında aynı kökenden kaynaklanır. Enerji! O zaman hücrelerimizdeki enerji üreten minik ama marifetli mitokondrilerimizin izini sürelim.  

Mitokondri nedir diye sorduğumuzda, herkes aynı cevabı verecektir değil mi?

Hücrenin enerji santrali! Evet, doğru...ama eksik. Mitokondri aynı zamanda hücrenin stres sensörü gibidir, metabolizmayı ayarlar, hatta yaşlanmanın hızına ortak olur. Durağan da değildir, sürekli birleşir (füzyon) ve tekrar ayrılır (fisyon). Yani sürekli dans eder. Hücrenin enerjiye ne kadar ihtiyacı varsa hücre içinde o kadar mitokondri bulunur. Bu döngüde, hasarlı parçayı ayıklayıp sağlamı koruyan bir bakım-onarım ve temizlik kısmı da var. Hurdaya çıkan mitokondriyi toplayıp geri dönüşüme sokma işine mitofaji denir. Yıllar geçtikçe bu temizlik yavaşlar ve bozuk parçalar birikir.

Enerji santralimiz bildiğiniz gibi para basar. Bilirsiniz, vücudun enerji para birimi; yani ATP. Ne var ki ATP kötü bir paradır, çabuk bozulur, biriktirilemez, uzağa taşınamaz. Kreatin tam burada devreye girer. Vücudun hem yedek bataryası, hem de zırhlı nakliye aracıdır. Mitokondrinin hemen dışındaki bir enzim, taze ATP'nin enerjisini kreatin’e yükleyip fosfokreatin yapar; bu kararlı "yol parası" hücrenin uzak, enerji isteyen köşelerine gider ve orada yeniden ATP'ye döner. Buna fosfokreatin mekiği denir. Ani ve büyük enerji talepleri doğuran beyin, bu mekiğe fazlasıyla yaslanır. Ruh hâlimizle bağlantısı da buradan başlar. Kreatin kadar çok çalışılmış ama yanlış anlaşılmış başka bir molekül daha var mıdır diye sormak aklıma gelir.

Kreatinin enerji kaynağı olarak kullanımının ve buna hepimizin ihtiyacının olduğunun kabul edildiği günümüzde, kilit soruya gelelim: bu sistem nasıl bozulur ve hangi maskelerle sorun olarak karşımıza çıkar?  

Sorun bazen dağıtım sorunudur. Kreatinin hücreye girmesi için bir turnikeye ihtiyacı vardır (SLC6A8 taşıyıcısı). Bağırsaktaki bazı dost bakteriler, özellikle Bifidobacterium, bu turnikelerin bakım ekibidir; ürettikleri kısa zincirli yağ asitlerinden olan asetat, bağırsak hücrelerine ‘daha çok turnike yap’ der. Bu bakteriler bağırsakta azalırsa turnike tıkanır. Yakın zamanlı bir çalışmada tam olarak bu görüldü. Depresyon tanılı kişilerin dışkısında kreatin yüksek, kanında ve beyin-omurilik sıvısında düşüktü. Molekül oradaydı ama içeri giremiyordu ve bu tıkanıklık, depresif ruh hâliyle ilişkilendirildi. 

Sorun bazen de temizlik sorunudur. Bazı bağırsak bakterileri, nar, ceviz ve çilekteki bir grup polifenolü (ellagitanninler) alıp ürolitin A adlı bir moleküle çevirir. Ürolitin A'nın işi tam da az önce konuştuğumuz mitofajiyi, yani bozuk mitokondrilerin temizliğini teşvik etmektir. Ama işin düğüm noktası şu: herkesin bağırsağı bunu üretemiyor. İnsanlar bu bakımdan farklı metabotip’lere ayrılıyor. Kimi üretir kimi hiç üretemez. Dahası, bu üretme yeteneğinin kendisi yaşla zayıflıyor. Yani kreatinin turnikesini çalışır halde tutan bağırsak, temizlik molekülünü de üretmekle görevlidir ve her iki işlev de yaşlandıkça aksar.

Peki ya doğrudan santralin kendisi? Yıllar geçtikçe santrallerin sayısı azalır, verimi düşer. Buna mitokondriyal disfonksiyon denir. Yaşlanmanın kabul görmüş oniki alamet-i farikasından biridir. Ve hikâyeyi bağlayan detay şu: aynı alamet-i farika listesinde disbiyozis, yani bağırsak mikrobiyomunun bozulması da vardır. Karşımıza çıkan tablo ister depresyon, ister yaşlanma olsun, ortak noktaları mitokondri ve bağırsakdır. Farklı maskeler, tek sebep.

Mitokondrimizi desteklemek için neler yapabiliriz?

Dürüst olmak gerekirse elimizdeki bulgular aynı sağlamlıkta değil. En sağlamından en spekülatifine doğru gidelim. En sağlam uçta egzersiz var. Egzersiz mitokondri sayısını ve verimini artırır, hatta mitofajiyi de tetikler. Altı ay direnç antrenmanı yapmanın yaşlı kas dokusunu genç haline geri çevirdiğini biliyoruz. Bu tüm bedenin gençleşmesi şeklinde değil, kas dokusunun gen ifadelenmesi düzeyinde bir bulgu. Aynı şekilde egzersizin ruh halini antidepresanlar kadar pozitif etkilemesi elbette tesadüf değil. Tek taş, iki kuş.

Kreatin desteği vermenin ruh haline etkisine bakalım. Majör depresyonu olan kadınlarda kullandıkları antidepresana ek olarak kreatin verildiğinde tedaviye yanıtın daha hızlı başladığı, remisyon oranının belirgin arttığı gösterildi. Kıymetli ama tek çalışma ve yalnızca kadınlarda. Bunun dışında 11 çalışmayı ve 1.093 kişiyi toplayan meta-analizde ise istatistiksel bir etki bulunuyor ama klinik düzeyde bir fark yaratacak kadar değil. 

Şimdi sırada insan çalışma verileri olan adayımız geliyor: Ürolitin A. Temeli sağlam, hayvan ve hücre modellerinde mitofajiyi desteklediği, kas işlevini artırdığı, hatta bazı laboratuvar hayvanlarında ömrü uzattığı gösterildi. İnsandaki ilk çalışma molekülün güvenli ve emilebilir olduğunu, mitokondriyal sağlığa dair moleküler bir imza bıraktığını ortaya koydu. Yalnız bunun moleküler bir işaret olduğunu, doğrudan işlevsel bir düzelme olmadığını belirtmeliyim. Orta yaşlı erişkinlerde dört aylık bir randomize çalışma, kas gücünde yaklaşık %12'lik artış ve dayanıklılıkta iyileşme bildirdi. Ama önceden belirlenen birincil sonlanım noktasını tutturamadı. Ve dürüst olmak gerekirse bu çalışmaların çoğu, molekülü ürün olarak satan şirket tarafından yürütüldü. Bu elbette sonuçları geçersiz kılmaz ama bağımsız çalışmalar tarafından doğrulanma ihtiyacını artırır. Bir de şu var: Belki de siz zaten ürolitin A’yı üretebilen metabotip’sinizdir.  Herkesin mikrobiyomu kendine özel olduğundan ürolitin A takviyeleri kısmen bu bağırsak piyangosunu atlamak için geliştirildi. Cilde sürülen ürolitin A'nın cilt yaşlanmasına etkisi de araştırılıyor, ama bunu konuşmak için henüz çok erken.

En uçta, henüz vitrine hazır olmasa da heyecan veren MOTS-c ve SS-31 gibi peptidler var.

MOTS-c mitokondri kaynaklı bir peptittir ve özellikle metabolik stres ve egzersiz sırasında stres adaptasyonu ile ilişkili genleri düzenleyerek mitokondriyal fonksiyonu destekler. Şeker metabolizmasını iyileştirir, insülin direncini ve inflamatuvar yanıtı azaltır. Böylece mitokondri sağlığını koruyucu bir sinyal molekülü gibi davranır. Hayvan ve insan verileri dolaşımdaki MOTS-c düzeylerinin yaşla azaldığını ve egzersizle tetiklenen MOTS-c seviyelerinde azalma olduğunu gösteriyor. Yine çalışmalar MOTS-c kullanımının yaşa bağlı fiziksel performans düşüşünü ve kas yaşlanmasını kısmen tersine çevirebileceğine işaret ediyor. 

SS-31, mitokondri iç zarına bağlanan ve kardiyolipin etkileşimi üzerinden oksidatif stres ile inflamasyonu azaltan, ATP üretimini artıran ve mitokondriyal işlevi iyileştiren bir tetrapeptit antioksidandır. Hem deneysel diyabet modellerinde hem de yaşlı hayvan çalışmalarında SS-31, mitokondriyal etkinliği korumuş ve arttırmış, buna paralel olarak hücresel enerji üretimini ve egzersiz toleransını iyileştirmiştir. Böbrek hastalığı ve nörodejenerasyon modellerinde mitokondri bütünlüğünü koruyarak doku düzeyinde koruyucu etki gösterdiği de bildirilmiştir.

Bir de sağlıklı mitokondrilerin hasarlı dokuya aktarıldığı mitokondriyal transplantasyon var. Çoğunlukla deneysel ancak çocuk kalp cerrahisinde ilk klinik denemeleri var ama henüz rutin kullanımda değil.

Bahsetmesek olmaz iki şey daha var. Düşük karbonhidratlı beslenme ile sağlanan metabolik esneklik bazı kişilerde işe yarıyor ama herkeste değil. Ve ışık/sirkadyen ritim mekanizması akla yatkın olsa da insandaki nedensel kanıt hâlâ zayıf.

Sonuç olarak geri çekilip baktığımızda şu sonuç çıkıyor. Enerji metabolizması, hem ruh hâlimizin hem yaşlanmamızın ortak ekseni. Ama sihirli bir formül yok. En sağlam kanıtlı çareler en gösterişsiz ama emek isteyen hareket, doğru ışık, dengeli beslenme gibi metabolik sağlığı koruma yöntemleri. Ürolitin A gibi umut vaat eden moleküllerin bile insan verisi henüz mütevazı. Kreatin desteğinin ruh hâli bağlantısı da bir mucize değil, ilaca ek olarak ve hekim gözetiminde değerlendirilebilecek bir ipucu.

Ve en dürüst tavsiyem şu olur; hangi yöntemin size uyduğu, hangi dozda alınması gerektiği, hangi ilacınızla etkileşebileceği, hatta bağırsağınızın hangi molekülü üretebildiği gibi, hepsi kişiye özel cevaplanması gereken sorular bunlar. Bir takviyenin ya da bir alışkanlığın sizin öykünüzde nereye oturduğunu instagramda influencerlardan veya bu gibi sağlık yazılarından derleyerek değil, sizi bütün olarak tanıyan bir hekimle birlikte karar vermeniz hem daha güvenli hem daha verimli olur. Longevity ve rejeneratif tıp zaten büyük ölçüde budur. Tek tek mucizeler değil, size ait bir enerji bakım planını sabırla kurmak.

Bilgilendirme ve sorumluluk notu:

Bu yazı yalnızca bilgilendirme amaçlıdır; kişisel bir tıbbi tavsiye yerine geçmez. Herkesin öyküsü, ilaçları ve sağlık durumu kendine özgüdür. Özellikle ruh sağlığı ve süregiden tedaviler söz konusuysa. Burada okuduklarınızı kendi hekiminize danışmadan uygulamamanızı, hiçbir tedavinizi tek başınıza değiştirmemenizi önemle rica ederim. En doğru adres, sizi tanıyan bir hekimdir.

Referanslar:

Andreux, P. A., Blanco-Bose, W., Ryu, D., Burdet, F., Ibberson, M., Aebischer, P., Auwerx, J., Singh, A., & Rinsch, C. (2019). The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans. Nature Metabolism, 1(6), 595–603. https://doi.org/10.1038/s42255-019-0073-4

Cortés-Martín, A., García-Villalba, R., González-Sarrías, A., Romo-Vaquero, M., Loria-Kohen, V., Ramírez-de-Molina, A., Tomás-Barberán, F. A., Selma, M. V., & Espín, J. C. (2018). The gut microbiota urolithin metabotypes revisited: The human metabolism of ellagic acid is mainly determined by aging. Food & Function, 9(8), 4100–4106. https://doi.org/10.1039/C8FO00956B

Eckert, I., Lima, J., & Dariva, A. A. (2025). Creatine supplementation for treating symptoms of depression: A systematic review and meta-analysis. British Journal of Nutrition, 134(11), 947–959. https://doi.org/10.1017/S0007114525105588

López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 186(2), 243–278. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001 

Lu, C.-L., ve ark. (2026). The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.002

Lyoo, I. K., Yoon, S., Kim, T. S., Hwang, J., Kim, J. E., Won, W., Bae, S., & Renshaw, P. F. (2012). A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of oral creatine monohydrate augmentation for enhanced response to a selective serotonin reuptake inhibitor in women with major depressive disorder. American Journal of Psychiatry, 169(9), 937–945. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2012.12010009 

McCully, J. D., Levitsky, S., del Nido, P. J., & Cowan, D. B. (2016). Mitochondrial transplantation for therapeutic use. Clinical and Translational Medicine, 5(1), 16. https://doi.org/10.1186/s40169-016-0095-4

Melov, S., Tarnopolsky, M. A., Beckman, K., Felkey, K., & Hubbard, A. (2007). Resistance exercise reverses aging in human skeletal muscle. PLoS ONE, 2(5), e465. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000465 

Reynolds, J. C., Lai, R. W., Woodhead, J. S. T., Joly, J. H., Mitchell, C. J., Cameron-Smith, D., Lu, R., Cohen, P., Graham, N. A., Benayoun, B. A., Merry, T. L., & Lee, C. (2021). MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications, 12, 470. https://doi.org/10.1038/s41467-020-20790-0

Ryu, D., Mouchiroud, L., Andreux, P. A., Katsyuba, E., Moullan, N., Nicolet-dit-Félix, A. A., … Auwerx, J. (2016). Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nature Medicine, 22(8), 879–888. https://doi.org/10.1038/nm.4132

Singh, A., D'Amico, D., Andreux, P. A., Fouassier, A. M., Blanco-Bose, W., Evans, M., Aebischer, P., Auwerx, J., & Rinsch, C. (2022). Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized trial in middle-aged adults. Cell Reports Medicine, 3(5), 100633. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100633

Wallimann, T., Tokarska-Schlattner, M., & Schlattner, U. (2011). The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine. Amino Acids, 40(5), 1271–1296. https://doi.org/10.1007/s00726-011-0877-3 

Lee, C., Kim, K. H., & Cohen, P. (2016). MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free radical biology & medicine, 100, 182–187. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.05.015

Wan, W., Zhang, L., Lin, Y., Rao, X., Wang, X., Hua, F., & Ying, J. (2023). Mitochondria-derived peptide MOTS-c: effects and mechanisms related to stress,

metabolism and aging. Journal of translational medicine, 21(1), 36. https://doi.org/10.1186/s12967-023-03885-2 

Zheng, Y., Wei, Z., & Wang, T. (2023). MOTS-c: A promising mitochondrial-derived peptide for therapeutic exploitation. Frontiers in endocrinology, 14, 1120533. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1120533 

Campbell, M. D., Duan, J., Samuelson, A. T., Gaffrey, M. J., Merrihew, G. E., Egertson, J. D., Wang, L., Bammler, T. K., Moore, R. J., White, C. C., Kavanagh, T. J., Voss, J. G., Szeto, H. H., Rabinovitch, P. S., MacCoss, M. J., Qian, W. J., & Marcinek, D. J. (2019). Improving mitochondrial function with SS-31 reverses age-related redox stress and improves exercise tolerance in aged mice. Free radical biology & medicine, 134, 268–281. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.031

Zhu, Y., Luo, M., Bai, X., Li, J., Nie, P., Li, B., & Luo, P. (2022). SS-31, a Mitochondria-Targeting Peptide, Ameliorates Kidney Disease. Oxidative medicine and cellular longevity, 2022, 1295509. https://doi.org/10.1155/2022/1295509